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  经历了约两年的低迷,曾经红极一时的创新药靶点CD47又迎来坏消息。

  2月7日,跨国药企(MNC)吉利德(Gilead)宣布已经停止magrolimab治疗急性髓系白血病(AML)的3期ENHANCE-3研究。另外,美国食药监局(FDA)已将所有magrolimab治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和AML的研究(包括相关扩展准入项目)置于全面临床搁置状态。
  吉利德称,这些决定遵循了独立数据监测委员会的建议。后者在中期分析中审查了ENHANCE-3的OS(总生存期)顶线数据,发现magrolimab+阿扎胞苷+维奈克拉的治疗无益(futility)且增加了死亡风险,其主要由感染和呼吸衰竭引起。
  而此前,吉利德已经终止了magrolimab针对高危MDS的ENHANCE研究、针对TP53突变AML的ENHANCE-2研究。其数据也表明,magrolimab治疗组无益且增加了死亡风险。
  由此,吉利德也在本次新闻稿中披露,决定不再进一步开发magrolimab治疗血液瘤。此外,公司正在审查magrolimab在所有正在进行的实体瘤试验中的安全性,并表示将尽快提供该评估的最新信息。
  实际上,吉利德是当下在CD47靶点上的先行者。从magrolimab的管线布局和进度上也可见吉利德对该药的期待和面临的困境。
  图源:丁香园insight数据库
  Magrolimab靶向的CD47不算是一个新兴靶点,但至今尚未有药物研发成功、获批上市,换而言之其First in class(同类最先)位置空悬。2009年,斯坦福大学医学院癌症干细胞领域的Irving L. Weissman教授团队揭示了细胞表面CD47的作用。简单理解,CD47可以和巨噬细胞表面的SIRPα结合,释放一种“别吃我”信号,从而保护健康细胞不被巨噬细胞“吃掉”。
  同时,CD47蛋白也在肿瘤细胞表面过度表达,让巨噬细胞误以为前者也是健康细胞。由此即形成了针对CD47开发抗肿瘤药物的思路,即阻断CD47-SIRPα信号通路,促进适应性免疫反应,增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
  而且,CD47在不同肿瘤上广泛表达,因此有成为广谱抗癌药的可能,也被认为是“下一个PD-1”。丁香园insight数据库显示,magrolimab进入临床阶段的管线就多达18条,除了前述血液瘤,还包括结直肠癌、三阴乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌等实体瘤。
  但该靶点上的一大问题在于安全性。原因在于,CD47在正常细胞尤其是红细胞表面也表达,这一机制的功能本身也是维持体内红细胞平衡。因而CD47药物往往会“误伤”红细胞,造成血液不良反应。早期,Arch Oncology、新基、Surface Oncology等公司的产品都折戟于此。
  因此,CD47药物开发往往要在安全性和其本身的疗效上做平衡,例如牺牲一些药物引起的对肿瘤细胞的杀伤能力,以减小对红细胞、血小板的影响,其开发也会采用联合疗法。
  转机同样出现在Weissman教授身上。其于2015年创立公司开发CD47抗癌药,公司名就叫Forty Seven,核心产品便是magrolimab。
  2019年,Forty Seven公布的1b期试验数据显示,62名患者中,magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗MDS、AML的ORR(客观缓解率)分别为92%、64%。因治疗相关不良事件停止治疗的比例仅为1.6%。后一年,吉利德即以49亿美元的价格收购了Forty Seven,进一步开发magrolimab。
  这也引得一批MNC和biotech(生物科技公司)跟进。同在2020年,艾伯维和天境生物达成协议,以最高29亿美元的合作款获得CD47单抗来佐利单抗(lemzoparlimab)在大中华区以外的权益。这成为当时国内biotech公布的最大对外授权合作之一。2021年8月,辉瑞也以22.6亿美元收购了Trillium Therapeutics。Arch Oncology身后则有罗氏的支持。
  不过此后,这一领域就难见好消息了。首先踩下刹车的是艾伯维。其在2022年7月终止了一项lemzoparlimab用于治疗成人多发性骨髓瘤(MM)的临床试验,又在一个月后终止了该药治疗MDS/AML的1期研究。同月,再鼎医药也取消了其CD47单抗ZL-1201的2期试验。
  到了2023年,更多坏消息接踵而至。1月,Arch Oncology宣布终止研发CD47,公司大部分员工离职。7月和9月,吉利德的前述ENHANCE研究、ENHANCE-2研究先后终止。8月,ALX Oncology也宣布终止核心管线CD47融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床研究。
  不过ALX Oncology也带来了唯一的好消息。2023年10月,Evorpacept在治疗HER2阳性胃癌的ASPEN-06试验2期部分中期分析中获得积极结果。公司称将在2024年下半年进入3期试验。
  这期间,国内biotech在CD47靶点上也有所探索,其中不少采用了双抗的开发策略。丁香园insight数据库显示,迈威生物的6MW3211(CD47×PD-L1)、翰思生物的HX-009(PD-1×CD47)均处于临床2期阶段。另外,康方生物的莱法利单抗(ligufalimab)、宜明昂科的替达派西普(timdarpacept)同样处于2期。
  其中,2023年9月在港交所上市的宜明昂科可以说是一家由CD47撑起的biotech,其核心产品替达派西普(IMM-01,CD47融合蛋白)、主要产品双抗IMM0306(CD47×CD20)、IMM2902(CD47×HER2)、IMM2520(CD47×PD-L1)均围绕CD47靶点。
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