스메글루펩타이드를 위해 직접 플랫폼에 섰던 머스크는 언젠가 스메글루펩타이드의 연구개발회사 노허노드가 자신의 테슬라를 앞지를 줄은 생각지도 못했을 것이다.
바로 이번 주 목요일, 노바놀드는 비만을 치료하는 새로운 경구용 GLP-1 다이어트 약인 amycretin을 이중작용 메커니즘으로 사용하여 초기 테스트의 12주 치료 과정에서 피시험 체중을 평균 13% 줄일 수 있다고 발표했다. 소식이 알려지자 노바놀드는 장중 주가가 크게 올라 6065억 6100만 달러의 시가총액을 기록하며 테슬라를 추월하는 데 성공했다.
머스크는 자신의 소셜네트워크서비스 (SNS) 계정에서 자신의 다이어트 비결로 경단식과 스메글루펩티드를 언급한 바 있다.스메글루펩티드가 전 세계 다이어트인들의 귀에 익은 약물로 떠오르면서 노와노드의 판매수입과 시가도 오르고 또 올랐다.
2023년 스메글루펩타이드 감량제 위고비는 연간 313억4300만덴마크크로나 (약 45억5700만달러) 의 수입을 올려 전년 대비 407% 증가했습니다.2형 당뇨병 적응증을 겹친 주사제와 경구용 알약, 스메글루펩티드는 지난해 총 200억 달러 이상의 매출을 올렸다.어떤 기구는 스메글루펩티드가 전 세계"약왕"에서 한걸음밖에 떨어져있지 않다고 예측했다.
현재'사냥'스메글루티드의 싸움이 시작되었다.지난해 11월 릴리 산하 델파이드 체중 감량 적응증이 미국 식품의약국 (FDA) 의 승인을 받아 출시 첫 달에만 2억 달러 가까이 팔리는 등 실력이 만만치 않다.
현재 스메글루펩티드와 델파펩티드의 각력은 계속되고 있다. 실험실에서의 적응증 확장, 머리 맞댄 체중 감량 효력 비교부터 시장 점유율 수확까지 대전이 막 나팔을 불고 있다.
치료 효과 논쟁: 가장 중요한 체중 감량'경기'데이터는 아직 나오지 않았다
다이어트 약 분야에서 릴리는 노와 노드의 첫 번째 라이벌로 여겨진다.
2023 년 11 월, 릴리티어 펩타이드의 체중 감량 적응증은 Zepbound라는 상품명으로 FDA의 승인을 받았습니다.릴리가 발표한 재무 자료에 따르면 Zepbound는 상장 첫 달 동안 거의 2 억 달러를 팔았다.
노와 노드의 스미글로펩티드는 여전히 규모 우위를 점하고 있다.2023년, 스메글루펩티드 감량제 Wegovy는 년간 313억 4300만단마르크랑 (약 45억 5700만딸라) 의 수입을 실현하여 동기대비 407% 성장했다.
체중 감량자는 두 약물이 의약 시장에서 얼마나 큰 물결을 일으켰는지에 대해 관심이 없을 수도 있다.그들이 더 관심을 갖는 것은"스메글루 펩타이드와 델포 펩타이드 중 누가 체중 감량 효과가 더 좋은가"이다.
현재 공개된 임상시험 자료에 따르면 델파펩타이드의 체중 감량 효과는 스메글루펩타이드보다 약간 우수한 것으로 보인다.
CIC 작식자문 리사 총경리 류립학은 ≪ 매일경제신문 ≫ 기자와의 인터뷰에서 현재 이미 공개된 비두대두사 메그루펩타이드 STEP 1과 델포펩타이드 SURMOUNT-3의 림상시험수치가 보여준데 따르면 델포펩타이드의 체중감량효과는 확실히 델포펩타이드보다 약간 뒤떨어진다고 표시했다.주 1회 지속 기간이 68주였던 임상시험에서는 스메글루텐 사용자 2.4mg이 평균 14.9% 감량했고, 주 1회 지속 기간이 72주였던 임상시험에서는 10mg/15mg이었던 델포텐 사용자가 평균 21.1% 감량했다.
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그러나 약물의 유효성 등 관건적인 지표를 비교하려면 두대두림상시험이야말로"금표준"이다.
류리허도"이 방면에서 주목할 만한 것은 릴리와 노와 노드가 각각 2023년 4월 21일과 11월 14일에 델파펩타이드 대비 스메글루펩타이드 또는 그 연계 요법인 카그리세마의 헤드 투 헤드 임상시험을 등록했다는 것이다.이 시험들은 두 약물의 체중 감량 효과에 대한 차이를 더 정확히 알 수 있도록 더 정확한 데이터를 제공할 것"이라고 말했다.
중요한 체중 감량 효과에 대해서도 노와 노드는 할 말이 있다.회사는 매일경제신문 기자와의 서면 인터뷰에서 현재 델파펩타이드와 장기 체중 관리에 사용되는'주 1회 스메글루펩타이드 2.4mg 주사액'(해외 상품명 Wegovy) 의 치료 효과를 비교할 수 있는 헤드 투 헤드 임상시험 데이터가 없다는 결론을 내렸다고 밝혔다.양자의 대비는 신중하게 진행해야 한다.
노와노드 측은 또"우리는 이러한 차세대 치료법에 대한 이해와 임상 응용을 증진하기 위해 어떤 새로운 데이터도 환영한다"고 밝혔다.
즉, 현재 델포펩타이드와 스메글루펩타이드가 발표한 것은 모두 각자의'코스'에서의 성적이며, 양자의 같은 경기장에서의 경기 결과는 아직 나오지 않았다.
그러나 Zepbound는 노와 노드와 시장을 빼앗으려는 야심을 충족시킬 수 없다는 점에 주목할 필요가 있다.올해 2월, 릴리는 2형 당뇨병 성인 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 3표적(GLP-1R/GIPR/GCGR) 흥분제 리타트루티드와 스메글루티드의 헤드 투 헤드 임상시험도 시작했다.이 약은 릴리가 포도당 의존성 촉진 인슐린 폴리펩타이드, 인슐린 샘플 펩타이드 1, 인슐린 수용체를 연구하는 흥분제로, 2형 당뇨병과 비만 환자를 치료하기 위한 개발로 체중 감량 분야의 메가톤'폭탄'이다.
관련 임상시험 조회 사이트에 따르면 릴리가 추진 중인 Retatrutide 관련 연구에는 비만과 과체중 환자에 사용되는 Retatrutide의 만성 체중 관리, 폐쇄성 수면 무호흡증 (OSA), 무릎 골관절염 (OA) 의 안전성과 유효성을 평가하는 4가지 핵심 등록성 시험이 포함돼 있다.
류리허는 릴리가 개발한 이중 표적 Mazdutide 및 3 표적 Retatrutide가 스메글루 펩타이드의 가장 경쟁력 있는 잠재적 상대여야 한다고 주장했다.
메커니즘의 구분: 다중 표적 약물의 장점은 더 많은 임상 데이터 지원이 필요합니다.
비록 최종적으로 승부가 갈리지 않았지만, 작용 메커니즘에서 델파펩타이드와 스메글루펩타이드의 차이를 살펴보는 것도 무방하다.
우선 스메글루 펩타이드는 장효 인슐린 샘플 펩타이드-1 (GLP-1) 의 유사물이다.델파펩타이드는 새로운 인슐린 샘플 펩타이드-1 수용체 (GLP-1) 와 포도당 의존성 촉진 인슐린 폴리펩타이드 (GIP) 이중 수용체 흥분제이다.GLP-1과 GIP는 모두 장 췌장 촉진제에 속한다.
이 차이는 델파펩타이드가 스메글루펩타이드보다 더 많은 작용 지점을 가지고 있어 더 좋은 체중 감량 효과를 실현한다는 것을 의미하는가?
류리허는 단일 표적인 GLP-1 약물은 GLP-1 수용체에만 작용하는 약물을 가리키며 GLP-1의 생물성을 시뮬레이션하거나 증강해 작용한다고 설명했다.다중 표적 GLP-1은 GLP-1 수용체와 다른 당뇨병과 관련된 수용체에 동시에 작용하는 약물이나 치료 전략을 말한다.양자의 근본적인 차이는 바로 작용 수용체의 수량이 얼마인지에 있다.
"GLP-1 단일 표적 약물에 비해 다중 표적 약물이 체중 감량 효과에 어느 정도 유리하다고 합리적으로 추정할 수 있다.약리적으로 볼 때 이중 흥분제나 삼중 흥분제는 여러 수용체를 동시에 활성화시킬 수 있으며, 보통 단일 수용체 흥분제보다 더 뚜렷한 시너지 효과를 낼 수 있고, 적응증 확장에서도 더 좋은 모습을 보일 수 있다.그러나 여전히 더 많은 임상 데이터의 지원이 필요하다"고 류리허는 덧붙였다.
GLP-1 정제 노바놀드 홈페이지 캡처
양귀백 하이제약 공동창업자 겸 수석과학자이자'신약 이야기'저자도 매일경제신문 기자에게"단일 표적 GLP-1 수용체 흥분제는 GLP-1 수용체를 활성화하는 것일 뿐"이라며"흔히 말하는'다중 표적 GLP-1 수용체 흥분제'는 GLP-1 수용체를 활성화하는 것 외에 다른 수용체에도 작용할 수 있으며, 흔히 볼 수 있는 것은 Glucagon 수용체와 GIP 수용체"라고 설명했다.GLP-1 수용체 흥분제를 주요 표적으로 하는 약물 개발은 현재 인기 분야이며, 환자의 다양성과 다양한 수요에 의해 결정되는 다중 표적이든 단일 표적이든 모두 한 자리를 차지한다.
또 GLP-1 수용체 흥분제 약물을 장기간 사용할 경우 약물 탈민 문제를 일으킬 수 있다는 업계 우려도 나온다.만약 이 문제가 존재한다면 다중표적약물로 전환하는것이 도움이 되는가?
이에 대해 양 귀백은"약물 탈민은 인슐린을 장기간 사용하면 인슐린 수용체의 민감도 저하를 일으킬 수 있는 흥분제류 약물의 흔한 문제다.그러나 아직'GLP-1 수용체의 민감도 저하'에 관한 연구 문헌과 데이터를 읽지 못했다.또한 현재 관측된 치료 효과, 예를 들면 당 감소, 다이어트, 심장, 신장 기능 개선 등은 주로 GLP-1 수용체의 조절 회로에서 비롯되며, 기타 표적은 모두 보조 작용이다."
이어 "GLP-1 수용체 탈민이 발생하면 이중 표적, 심지어 3표적으로 전환하는 약물이 어느 정도 도움이 될 수 있겠지만 현저하지 않을 것으로 추정된다. 다른 몇몇 표적의 단약은 충분한 치료 효과를 나타내지 못했고 따로 출시되지도 않았기 때문"이라고 덧붙였다.
제형 논쟁: 사메그루펩티드 경구 제형이 먼저 출시되었지만, 아직 체중 감량 적응증을 뚫지 못했다
체중 감량 효과뿐만 아니라 가격, 제형, 적응증, 생산 능력에 이르기까지 노와 노드와 릴리는 이미 전방위적으로"개권"했다.
우선'롤'하는 것이 제형이다.노바놀드의 경구 스메글루 펩타이드 편은 현재 세계 최초이자 유일한 경구 인슐린 샘플 펩타이드-1 수용체 흥분제 (GLP-1RA) 이다.올해 1월, 이 알약은 우리 나라에서 비준을 받고 출시되여 2형당뇨병을 치료하는데 사용되였다.
그러나 이 알약은 아직 체중 감량 적응증을 승인받지 못했다.약물 임상시험 등록 및 정보 공시 플랫폼에 따르면 국내에서 스메글루티드 정제의'체중 관리'적응증은 여전히 III기 임상 단계에 있다.지난해 5월 노바놀드 홈페이지는 68주 동안 비만과 과체중 환자가 스메글루텐 50mg을 경구 복용해 15.1% 감량을 달성한 스메글루텐을 감량에 사용한 I기 임상시험 데이터를 공개했다.
노허노드 홈페이지 캡처
릴리도 경구제의 체중 감량 적응증에 광분하고 있다.지난해 7월 의학저널 NEJM은 릴리의 신형 경구용 GLP-1 흥분제 오포글리프론의 II상 임상연구 데이터를 발표했다.
연구 결과에 따르면 26주차 Orforglipron 복용량 그룹의 기준선 대비 평균 체중 변화 범위는 -8.6~12.6%, 위약 그룹은 -2.0%였다.36주차 Orforglipron 복용량 그룹의 평균 변화 범위는 -9.4~-14.7%, 위약 그룹은 -2.3%였다.
화이자, 아스트라제네카 등 약품회사들이 경구제제의 연구개발을 포기한 중요한 원인의 하나는 경구GLP-1 약물의 생물리용도난제에 있다.류리허는 GLP-1은 위산의 산성 환경에서 쉽게 분해되는 폴리펩타이드라고 설명했다.따라서 GLP-1 약물을 경구용 제제로 만들 때 가장 큰 문제는 약물이 장에 도달하기 전에 완전성을 유지하여 장에 흡수되어 치료 효과를 발휘할 수 있도록 위에서의 안정성을 해결하는 것이다.또한 장에 흡수된 GLP-1 약물이 순환기 계통에 들어간 후 치료 효과를 거둘 수 있는 생물학적 이용도가 충분한지 확인해야 한다.
류리허는"아스트라제네카는 GLP-1류의 원로 중 한 명이라고 할 수 있다. 세계 최초로 출시된 GLP-1류가 아스트라제네카의 에세나펩타이드다.그러나 경구 분야에서 아스트라제네카는 여전히 성익바이오로부터 ECC5004를 도입하기로 선택했는데, 이는 GLP-1 약물을 경구하는 개발이 어렵다는 것을 설명하기에 충분하다"고 말했다.
생물리용도문제에 대해 노와노드측도 기자에게 폴리펩티드류 약물이 위장을 통해 흡수되고 경구를 실현하는것은 줄곧 약물연구개발로정에서의 난제라고 표시했다.이는 폴리펩타이드가 위장관 상피층의 세포간 투과성이 극히 낮아 세포간 경로를 통해 흡수되기 어렵기 때문이다.이와 동시에 폴리펩티드는 분자량이 비교적 많아 세포간의 긴밀한 련결을 통과하기 어렵다.또한 위장의 복잡한 pH 환경은 폴리펩타이드 구조가 바뀌어 변성이 활성화되지 않고 소화관의 효소에 의해 분해된다.
스메글루 펩타이드 알약이 경구 투여를 실현하는 것은 흡수 촉진제인 SNAC에 의존하며, SNAC의 흡수 촉진 작용은 경구 투여 경로의 스메글루 펩타이드 분자의 생물 이용도를 약 100배 높일 수 있다.
현재 스메글루 펩타이드 정제가 먼저 출시되었는데, 릴리에게 아직 기회가 있습니까?류립학은 다음과 같이 인정했다. 사메그루펩티드편은 전통적인 폴리펩티드경구제제이고 례래의 경구제제는 소분자약물이다.생산 공정에 얽매여 전통적인 폴리펩타이드 경구용 제제는 원가와 생산 능력 면에서 모두 비교적 작은 분자 약물이 열세에 처해 있으며, 노와노드의 스메글루 펩타이드는 동시에 가격이 비싸고 생산 능력이 부족한 두 가지 문제에 직면해 있다.그러므로 폴리펩티드약물은 원가를 낮추고 생산공정을 개진하여 생산능력을 확대하기 위해 노력해야 한다.반면 소분자 약물은 폴리펩티드 경구용 제제에 비해 성숙하지 않아 약효와 안전성 두 방면에 공을 들여야 한다.
그는 또 체중 감량 적응증의 경구 복용량을 명확히 하는 것은 스메글루 펩타이드 경구 복용제가 체중 감량 적응증을 돌파하는 중요한 도전이 될 것이라고 언급했다.
생산능력의 곤경: 시장은 천만번 부르지만 량자는 장기적으로 공급이 수요를 따르지 못할것인가?
그러나 현재 이 다이어트'쌍둥이별'을 괴롭히는 공통된 문제는 생산능력 제한이다.노와 노드는 일찍이 스메글루 펩타이드에 장기적인 공급 부족이 나타날 것이라고 말했다.여러 나라에서 스메글루펩타이드를 2형 당뇨병 제제의 처방과 사용에 엄격히 조이고 있는데, 국내에서 나타난 체중감량군의 초적응증 약품은 한동안 당뇨병 환자의 정상적인 수요에 영향을 주었다.
델파펩타이드는 출시 후에도 일부 제형이 간헐적으로 품절되는 경우가 있었다.이번 주 수요일, 릴리의 최고 재무 책임자 인 Anat Ashkenazi는 TD Cowen 연례 의료 회의에서 릴리가 회사 역사상 가장 중대한 생산 확대 계획을 진행하고 있지만 생산 능력 향상에는 시간이 필요하다고 밝혔다.애쉬케나지는 심지어 2025년까지 릴리 회사도 Zepbound와 Mounjaro에 대한 시장의 수요를 충족시키지 못할 수도 있다고 덧붙였다.
올해 2월 5일, 노와 노드는 전 세계 CDMO (계약개발생산서비스) 선두인 Catalent의 3개 주입생산기지를 110억딸라에 인수할 계획이라고 금방 선포했다.지난해 릴리는 노스캐롤라이나주 당뇨약 공장에 4억5천만 달러를 추가 투자하겠다고 발표했고, 미국 인디애나주 번카운티 LEAP 이노베이션 파크에 있는 신규 생산기지에도 16억 달러의 투자를 늘릴 계획이다.
언론 보도에 따르면 3 월 7 일 (현지 시간) 노와 노드는"자본 시장의 날"(CMD) 행사를 개최했다.행사에서 노와 노드는 Wegovy가 올해 중국에서 출시 승인을 받을 것으로 예상되며, 이 제품은 처음에는 자비 환자를 위주로 하고 수량 제한이 있을 것이라고 밝혔다.
대대적인 추가 투자와 시장 확장 외에 외부의 관심사는 두 약물의 제조 방법이 다르기 때문에 양자가 앞으로 생산 능력에서 격차를 벌리고 나아가 양자의 경쟁 태세에 영향을 줄 수 있는가 하는 것이다.공개된 자료에 따르면 스메글루펩타이드는 발효법 + 고상합성법을 통해 제조하고 델파펩타이드는 고상 + 액상화학합성법을 사용한다.
류립학은 다음과 같이 인정했다. 후속생산능력이 비탈길을 오르는 각도에서 볼 때 발효법 + 고상합성법은 액상합성법에 비해 더욱 높은 기술문턱과 생산원가를 갖고있다. 왜냐하면 발효공예는 일반적으로 비교적 긴 시간과 더욱 복잡한 설비가 수요되기때문이다.그러나 일단 안정적인 생산 공정을 구축하면 이 방법은 비교적 큰 규모의 생산을 실현할 수 있고 시장 수요에 대응하는 데 도움이 된다.제조 비용의 관점에서 볼 때, 단일 제품으로 말하자면, 액상 합성법은 상대적으로 간단하고 확장하기 쉽기 때문에 더욱 경제적이다.그러나 고상합성법과 비교해볼 때 액상합성은 합성범위가 작은 단점이 있는데 일반적으로 10개의 아미노산이내의 폴리펩티드합성에 집중되여있으며 이밖에 합성과정에 중간체를 정제해야 하는데 시간이 길고 작업량이 크다.
량귀백은 기자에게 다음과 같이 표시했다. 두가지 제조방법은 일반적이고 비교적 우렬해서는 안되며 각기 특점이 있다고 말할수 밖에 없다.그는 "일반적으로 액상합성은 적용 범위가 넓고 유연성이 가장 커 대규모 양산에 적합하다. 이에 비해 고상합성은 자동화 정도가 높지만 대규모 양산에는 적합하지 않다. 발효와 효소 공정도 대규모 양산에는 적합하지만 적용 범위는 제한된다"고 설명했다.
양귀백의 분석에 따르면"이 분야는 최근 몇 년 동안 빠르게 발전하여 기술이 나날이 발전하고 경계가 이미 모호해졌다. 이로 인해 폴리펩티드류 약물의 생산 공정은 더 이상 단일한 모델에 국한되지 않고 다양한 방법의 유연한 조합으로 최우수 공정을 얻을 수 있게 되었다.또한 AI가 끊임없이 개입함에 따라 이 분야는 여러 다른 방향에서 돌파를 이룰 수 있을 것"이라고 말했다.
현재 스메글루펩타이드는 선발 우세로 더 큰 시장 점유율을 차지하고 있지만, 델포펩타이드도 기세등등하다.체중 감량 효과, 생산 능력 향상, 약물 공급 방식을 둘러싸고 양자의 경쟁은 이미 전방위적으로 시작되었다.그러나 누가 체중 감량 시장에서 더 많은 케이크를 나눌 수 있을지는 아직 최종 답이 없다.
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